Родился и вырос в семье фермеров. Окончил Колумбийский университет, где изучал экономику, однако в качестве дополнительной работы начал выступать как фотомодель, а в 1992 г. дебютировал на телеэкране.
Фокс известен, главным образом, ролями в сериалах Party of Five (1994, в Российском прокате «Великолепная пятерка») и Lost (2004).
Первый из них рассказывает о семействе Сэлинджеров — пяти детях разного возраста, трагически потерявших родителей и самостоятельно строящих свою жизнь. Фокс играл Чарли, старшего брата, которому пришлось, по сути, стать отцом остальным четверым Сэлинджерам. Сериал с успехом шел в США не один год и стал настоящей «кузницей кадров» — самая известная выпускница «Великолепной пятерки» Нив Кэмпбелл провопила сольную партию во всех трех «Криках».
В сериале Lost Мэтью Фокс играет нейрохирурга Джека Шепарда, одного из четырех десятков пассажиров потерпевшего крушение лайнера, оказавшихся на странном острове. Будучи единственным врачом на острове и следовательно, сразу же начав приносить ощутимую пользу обществу, герой Фокса apriori становится лидером среди выживших. Первоначально роль Джека должен был играть Майкл Китон, но он в последний момент отказался, и роль досталась Фоксу. Фокс считает, что успех сериала вполне закономерен: «Это шоу показывает человека как такового — не указывая ни на гражданство, ни на расу, ни на религию. Это рассказ о человеческой натуре как она есть».